X染色體MECP2基因突變導致的雷特綜合征（Rett syndrome），是一種神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病。它在人群中的發(fā)病率接近萬分之一，表現(xiàn)為兒童的智力低下、運動能力消退、認知與社交障礙、發(fā)生刻板行為甚至癲癇等。雷特綜合征并不容易致死，但也尚無有效的治療方法，使得成年患者依舊生活不能自理。
更麻煩的是，該疾病只在嬰兒出生1-2年后才開始發(fā)病，而在此前患兒的生長發(fā)育和生理表現(xiàn)一切正常。在孕期，只有羊水穿刺進行基因檢測，才可以對該疾病進行篩查，這使得患兒往往在發(fā)病之后才被確診，為時已晚。
來自德克薩斯兒童醫(yī)院Jan and Dan Duncan神經(jīng)科學研究所的Huda Y. Zoghbi教授團隊今年在Nature發(fā)表文章，指出若在發(fā)病之前對小鼠進行針對性強化訓練，可有效減輕雷特綜合征帶來的功能缺陷（doi:10.1038/s41586-021-03369-7）。

實驗使用MeCP2雜合子雌性小鼠作為雷特綜合征模型，這些雷特小鼠會在產(chǎn)后12周左右出現(xiàn)運動不協(xié)調的現(xiàn)象，并逐漸惡化。研究人員將這些雷特小鼠分為三個組別，分別為在早期就開始行為訓練，晚期開始行為訓練和不訓練組，并與野生型一起測試機能表現(xiàn)和神經(jīng)活動。

實驗使用Ugo Basile公司的經(jīng)典轉棒儀測試動物的肢體運動能力，儀器自動測量了動物的掉落時間（圖一）?？梢娊?jīng)過訓練的動物都有著優(yōu)于未訓練鼠的運動表現(xiàn)，其中早訓組直到24周開始才出現(xiàn)與野生型的明顯差異，說明早期訓練使得動物的發(fā)病推遲了整整12周。

動物的認知記憶能力由Morris水迷宮實驗進行評價（圖二a-e），。ANY-maze行為學分析軟件自動分析了動物的逃離時間、平臺象限停留時間和平臺穿越次數(shù)。在12周時，早訓組的雷特小鼠與正常小鼠有著同樣的表現(xiàn)，顯著優(yōu)于晚訓和不訓組的雷特小鼠，這一優(yōu)勢一直持續(xù)到了第16周。在本實驗中，ANY-maze還進行了高架十字、曠場、三箱社交、條件恐懼和網(wǎng)格爬行實驗的自動分析，聯(lián)系我們以獲得同款protocol!

為了探究行為早期訓練帶來的神經(jīng)元活動變化，團隊使用了FosTRAP技術標記了在水迷宮任務中激活的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)無論在正常鼠還是雷特鼠中，皮層和海馬區(qū)域被激活的神經(jīng)元數(shù)量相當。隨后團隊使用化學遺傳學方法（CNO+hM3Dq/hM4Di），在早期訓練的小鼠中對這些水迷宮特異性神經(jīng)元進行激活或抑制操作。
表達hM4Di的鼠在注射CNO之后失去了之前持續(xù)訓練所習得的空間記憶(圖3a-c)；表達hM3Dq的鼠在4周齡時進行了第一次為期4天的訓練，隨后在鼠籠中進行CNO注射而不是繼續(xù)持續(xù)訓練，在測試時有著優(yōu)于對照（mCherry+CNO或hM3Dq+溶劑）的表現(xiàn)（圖3e-g）。這一結果表明，任務相關神經(jīng)元的重復激活，是早期訓練提升雷特小鼠任務表現(xiàn)的關鍵。
形態(tài)學和電生理結果還表明，經(jīng)過早期訓練的任務特異性神經(jīng)元有著更高的樹突復雜性和樹突棘密度，以及更高的自發(fā)激活&抑制性突觸后電流（sIPSC & sEPSC）頻率。

這一研究表明，如果能及早對新生兒進行基因診斷，并在癥狀發(fā)生前開展針對性訓練，很可能可以延緩雷特綜合征的發(fā)病時間，并在發(fā)病后減輕患兒的癥狀。這一非侵入性的早期干預療法很可能改善病人一生的生活質量，惠及眾多家庭。