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技術(shù)文章

【ANY-maze應(yīng)用分享】人鼠嵌合體實驗揭秘精神分裂癥中膠質(zhì)細胞奧秘

技術(shù)文章
你能想象,小鼠大腦里住進人類細胞,竟能為攻克精神分裂癥帶來新希望?一篇名為《Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia》的研究文章,就通過一場腦洞大開的實驗,為我們理解這一復(fù)雜疾病提供了新視角。
    研究人員使用ANY-maze動物行為學(xué)軟件對小鼠進行了多種行為測試包括自發(fā)活動、社交互動以及認知功能的檢測,包括高架十字、三箱社交等。


【文章分享】人鼠嵌合體實驗揭秘精神分裂癥中膠質(zhì)細胞奧秘




“細胞搬家":人鼠嵌合體誕生
    研究人員先利用人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)技術(shù),從精神分裂癥患者和健康對照者的皮膚細胞中生成了 iPSC ,再將其分化為膠質(zhì)祖細胞。隨后,這些細胞被 “移植" 到新生免疫缺陷小鼠的大腦內(nèi)。隨著小鼠一天天長大,人類膠質(zhì)細胞在小鼠腦內(nèi) “落地生根",替代了部分小鼠自身的膠質(zhì)細胞,人 - 鼠嵌合體模型就這樣誕生啦!

【文章分享】人鼠嵌合體實驗揭秘精神分裂癥中膠質(zhì)細胞奧秘





小鼠行為大考驗
    為了探究這些 “住進" 小鼠大腦的人類膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生什么影響,研究人員用 ANY-maze動物行為學(xué)軟件,給小鼠們安排了一場又一場 “考試"。     


【文章分享】人鼠嵌合體實驗揭秘精神分裂癥中膠質(zhì)細胞奧秘

A. 聽覺不 “靈光":預(yù)脈沖抑制(PPI)實驗

在正常髓鞘化的 rag1?/?小鼠中開展的 PPI 實驗發(fā)現(xiàn),移植了精神分裂癥患者人類膠質(zhì)前體細胞(SCZ hGPCs)的小鼠,就像聽力突然下降一樣,在所有預(yù)脈沖音量下的聽覺預(yù)脈沖抑制均減少。對照組和 SCZ hGPC 移植動物之間的 PPI 程度,存在顯著差異。

B. 焦慮 “爆棚":高架十字迷宮實驗

在高架十字迷宮實驗里,移植了 SCZ hGPCs 的小鼠,就像恐高又膽小的孩子,比起對照組小鼠,更偏愛封閉空間,極力避免高空,這表明它們的焦慮水平更高。數(shù)據(jù)顯示,移植了患者 hGPCs 的小鼠比對照組植入小鼠更傾向于待在封閉臂中。

C. 快樂 “失靈":蔗糖偏好實驗

對移植小鼠來說,原本香甜的糖水似乎失去了吸引力。SCZ GPC 移植小鼠不太偏好甜水,表現(xiàn)出快感缺乏。

D. 社交 “恐懼":三箱社交化測試

當(dāng)被放進三箱社交化測試的盒子里,移植了 SCZ hGPCs 的小鼠,就像患上了 “社交恐懼癥",比起對照組小鼠,更回避陌生人。無論是以與陌生小鼠相處時間相對于空籠子的比例,還是直接計算與陌生小鼠相處的凈時間來分析,都能看出顯著差異。

E. 記性 “變差":新物體識別實驗

在新物體識別實驗中,移植了 SCZ hGPCs 的小鼠仿佛記憶力衰退,新物體識別能力顯著較差。

F-G. 作息 “紊亂":日間活動和睡眠模式評估

對 70 - 80 周齡的成年小鼠進行 72 小時日間活動和睡眠模式評估后發(fā)現(xiàn),SCZ 小鼠比對照小鼠更活躍,睡眠模式也被打亂成較短片段。

只需要一套ANY-maze動物行為學(xué)軟件,就能滿足多種行為測試需求!極大節(jié)省了研究成本!




    研究發(fā)現(xiàn),攜帶來自精神分裂癥患者膠質(zhì)祖細胞的嵌合體小鼠表現(xiàn)出與該疾病相關(guān)的行為異常,包括社交障礙、認知功能下降等。進一步分析顯示,這些變化伴隨著神經(jīng)元活動模式的改變,以及突觸傳遞效率的降低或增加,這取決于具體的實驗條件。此外,分子水平的研究揭示,來自患者的膠質(zhì)細胞改變了宿主小鼠大腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥狀態(tài),并影響了神經(jīng)元之間的信號傳導(dǎo)路徑。整體來看,這項研究通過創(chuàng)新的方法和技術(shù),為我們理解和治療精神分裂癥開辟了新的途徑,并證明了結(jié)合iPSC技術(shù)和動物模型在研究復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的巨大潛力。



相關(guān)論文信息:

Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia

Windrem et al., 2017, Cell Stem Cell 21, 195–208 August 3, 2017 a 2017 Elsevier Inc.

doi: 10.1016/j.stem.2017.06.012


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